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Nano Res.│沈阳药科大学无涯创新学院孙进课题组与中国医科大学刘福囝课题组联合对溶瘤病毒的系统性递送进行展望

近年来，溶瘤病毒免疫疗法在肿瘤治疗领域蓬勃发展。截至近日已有三款相关产品上市，并有128例溶瘤病毒类药物处于临床试验阶段。溶瘤病毒的抗肿瘤能力主要体现在三个方面：1）直接选择性地侵染并杀死肿瘤细胞；2）破坏肿瘤处血管；3）诱发周身抗肿瘤免疫应答。三种机制相辅相成，共同构建了一种“热的”肿瘤微环境。但在临床实验中，溶瘤病毒免疫疗法依旧存在显著不足：目前市售溶瘤病毒均为瘤内注射给药，溶瘤病毒系统递送过程中容易被体内中和抗体清除以及抗肿瘤免疫激活能力低是亟待解决的两大关键科学问题。

从关键问题出发，目前已报道包括细胞包载病毒模型，细胞膜包被病毒模型，基因修饰模型，白蛋白结合模型以及功能化病毒纳米粒等多种溶瘤病毒系统性递送系统。这些模型可通过静脉注射的方式递送溶瘤病毒，使其通过血液循环有效富集到肿瘤处。上述系统性递送模型在保证溶瘤病毒抗肿瘤疗效的前提下，提高了溶瘤病毒类药物的生物相容性，避免了溶瘤病毒被体内的中和抗体快速清除，在深部肿瘤和转移瘤的临床治疗中具有关键性的科学意义。

下图展示了两种典型的OVs系统性递送系统。图A的设计思路是分别通过体内体外两种方式用生物工程化细胞膜包被溶瘤病毒以提高OVs的生物相容性；图B则是利用溶瘤腺病毒表面带负电的性质，在其表面矿化上一层无机材料，提高OVs系统性递送效率的同时还改善了肿瘤处的乏氧环境。

此外，长时间以来免疫激活能力不足是阻碍单纯溶瘤病毒免疫疗法发展的重要原因。临床数据显示将溶瘤病毒免疫疗法与其他癌症疗法联用的临床试验占了很大比例，其中最为成熟的是将溶瘤病毒免疫疗法与化疗联用的治疗模型。而近年来随着CAR-T疗法蓬勃发展，将溶瘤病毒免疫疗法融入包括CAR-T疗法在内的其他免疫疗法的临床及临床前研究备受关注：如用共表达GM-CSF和PD-L1阻断剂的工程化牛痘病毒治疗癌症，以及引入溶瘤病毒免疫疗法以解决CAR-T疗法在实体瘤中治疗效果不佳的问题都是很好的联用案例。在临床试验中，无论是作为主药还是免疫佐剂，溶瘤病毒都在其中起到了十分重要的作用。

截至近日，溶瘤病毒免疫疗法的临床研究上仍存在诸多问题：如目前大部分的溶瘤病毒仅能做到瘤内注射/腹腔注射，溶瘤病毒量产困难以及基因修饰对溶瘤病毒的复制能力及稳定性的影响等。但毫无疑问的是，溶瘤病毒免疫疗法作为一个创新性的肿瘤治疗方法已被提出并日渐成熟。随着科技的迭代与创新，我们也有理由相信在不久的将来一个基于溶瘤病毒的完善的癌症治疗系统将会被建立并成为更多癌症患者的福音。