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无涯创新学院何仲贵教授和孙进教授团队在小分子自组装前药领域取得突破

何仲贵教授和孙进教授团队近年来在小分子自组装前药领域进行了深入的研究，首次提出二硫键等化学桥连可以促进疏水性小分子前药的自组装（Nano Lett., 2014, 14(10): 5577-5583; Nano Lett., 2016, 16(9): 5401-5408; Nano Lett., 2018, 18(6): 3643-3650; Small, 2016, 12(46): 6353-6362.），首次开发二硒键、三硫键等新型化学桥连应用于小分子自组装前药中（Nat Commun., 2019, 10(1): 1-10; Sci Adv, 2020, 6(45): eabc1725; Small, 2020, 16(45): 2005039; Sci Adv, 2021, 7(16): eabg0880.），提高了前药的自组装能力和肿瘤响应药物释放行为，并进行了综述报道（Small, 2021: 2101460.）。

癌症是人类健康的首要威胁之一。化疗药仍然是当前临床上癌症治疗的首选，但是化疗药的体内非特异性分布导致其毒副作用十分严重。面对这样的困境，前药策略和纳米药物递送系统作为一种新的手段被应用于化疗药的高效递送。但是，前药在体内仍然会被快速清除，而依靠非共价作用物理包载的传统纳米药物递送系统，由于药物和载体材料亲和作用差，存在载药量低和药物泄露等问题。而基于前药分子自组装得到的前药自组装纳米药物递送系统被认为是一个极具应用前景的抗肿瘤药物递送平台。

此外，纳米药物递送系统通常要进行表面的亲水修饰以提高其胶体稳定性和药动学性质，聚乙二醇（PEG）化已经是亲水修饰的“金标准”。然而，PEG材料的临床应用仍然存在体内氧化降解和免疫原性的问题。寻找新型的纳米药物表面修饰生物材料是目前的研究热点。本课题以两性离子磺酸甜菜碱表面活性剂为表面修饰材料，合成了一种新型的小分子表面活性剂与二硫键桥连的羟基喜树碱-亚油酸前药共组装，并以FDA批准的PEG材料作为对照，得到了一系列不同种类和不同用量表面活性剂修饰的前药自组装纳米粒。

结果表明表面活性剂的用量和种类显著影响了前药自组装纳米粒的形态、胶体稳定性、摄取效率，药动学行为和最终的抗肿瘤效果。在两性离子的驱动下，前药自组装纳米粒呈现了独特的棒状纳米粒子，得益于两性离子的超强生物抗污能力，具有更好的胶体稳定性和更长的体循环时间；并且棒状粒子由于经过小窝蛋白途径被摄取，避免了溶酶体的酶降解，具有更高的肿瘤细胞摄取效率；最终使用两性离子材料修饰的前药自组装纳米粒有最高的肿瘤蓄积量和最佳的抗肿瘤效果。本文的通讯作者是沈阳药科大学无涯创新学院的孙进教授和何仲贵教授，第一作者是沈阳药科大学无涯创新学院2021级博士李冠廷和博士后孙丙军。