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沈药无涯学院李华教授及其合作者发现靶向癌症代谢关键酶的天然产物
2017-03-24 15:07浏览数:

近日,张勇慧教授团队和李华教授团队通过虚拟筛选结合生化验证的方法,从1500个真菌来源的天然产物中发现了1个具有全新1,8-dioxaspiro[4.5]decane核心碳架结构的杂萜化合物asperspiropene A,对突变的异柠檬酸脱氢酶1IDH1R132H)表现出显著的抑制活性。

 


人体内代谢酶异柠檬酸脱氢酶(包括IDH1IDH2两种亚型)的突变与癌症的发生、发展关系密切。异柠檬酸脱氢酶3个活性位点精氨酸残基之一(IDH1/R132IDH2/R140IDH2/R172)的体细胞点突变将会导致低级胶质瘤和继发性胶质瘤、胶质母细胞瘤、软骨肉瘤和急性髓性白血病(AML)的发生。突变酶可催化α酮戊二酸NADPH依赖性还原为R(-)-2羟戊二酸(2HG)。现已证明高浓度的2HG能够抑制α-KG依赖性双加氧酶,从而抑制组蛋白和DNA去甲基化,引起细胞分化阻滞,使正常细胞向恶性转化。

 

该研究发现,asperspiropene A的酶抑制活性几乎与阳性药AGI-5198相当,AGI-5198第一个高效的、选择性IDH1R132H突变型抑制剂,并且能够显著降低高表达IDH1R132C突变细胞HT10802-HG的水平(EC50 = 8.5 μM,降低突变细胞中H3K9me3的表达。值得一提的是,asperspiropeneA是首个报道有IDH1R132H抑制活性的真菌代谢产物。IDH1R132H抑制剂可以使约70% 的胶质瘤患者、50% 软骨肉瘤患者、20% 胆管癌患者、以及10% 急性粒细胞性白血病患者带来治疗获益。目前,第一代IDH1R132H突变抑制剂(AGI-5198AG120)的结构优化产品已经由美国Agios制药公司开发并进入II期临床研究。所以asperspiropeneA可作为IDH1R132H突变抑制剂的先导化合物,进行后续的深入研究。

 

该文章最近在线发表于有机化学前沿杂志(Organic Chemistry FrontiersDOI:10.1039/C6QO00847J.) ,博士生何艳、郑梦竹和李琴是共同第一作者,张勇慧教授、李华教授和薛永波副教授为该论文的共同通讯作者。

 

 



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