无涯创新学院
沈药无涯学院李华教授及其合作者发现天然产物芒果苷抗糖尿病的作用机制
2017-03-24 15:06浏览数:

 

李华教授和陈家春教授等通过基于结构的虚拟筛选方法,首次发现天然产物芒果苷(mangiferin)是一个潜在的葡萄糖激酶(glucokinaseGCK)激活剂,体外酶活性评价、细胞实验和体内糖尿病小鼠模型证明,芒果苷对葡萄糖激酶有中等强度的激活效应,在不产生明显副作用的情况下,能够促进肝脏糖代谢和胰岛组织分泌胰岛素。芒果苷作为一个新的结构类型的葡萄糖激酶激活剂,将有很好的开发前景。

 葡萄糖激酶是己糖激酶家族的成员,属于IV型己糖激酶,它是一个别构调节酶。葡萄糖激酶是糖酵解过程中的限速酶,能催化葡萄糖磷酸化生成6-磷酸葡萄糖。它同时也是机体血糖变化的感受器,能通过感受血糖水平的动态平衡,发挥调节胰腺β细胞分泌胰岛素和促肝脏葡萄糖代谢的作用,是全身葡萄糖稳态调节的控制核心。糖尿病患者普遍存在葡萄糖激酶活性和功能严重受损,GK 基因变异也是糖尿病发生的重要遗传标记,因此葡萄糖激酶已成为糖尿病治疗的一个又一重要靶点。有趣的是,临床研究表明,葡萄糖激酶激活剂的激活效应不是越强越好,激活效应过强,极易引起低血糖等不良反应。此项研究利用葡萄糖激酶的高分辨率晶体结构,对ZINC数据库中含600多万个化合物的先导化合物库和含15万个天然产物的天然产物库进行了虚拟筛选,发现了芒果苷作为一个新的化学结构类型的葡萄糖激酶激动剂(GKAs),具有中等强度的激活效应,不产生低血糖等不良反应,这将为GKAs药物的研发和化合物结构优化提供新的思路和参考。

 

该研究成果近日在线发表在Nature旗下杂志Scientific Reports上(http://www.nature.com/articles/srep44681, 博士生闵秋霞为第一作者,李华教授和陈家春教授为共同通讯作者。

 




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